Софген + Вирдак - препараты для лечения 2 и 3 генотипов вируса гепатита С.

Состав: софосбувир (400 мг) + даклатасвир (60 мг).

Производитель: Hetero (Индия).

Регистрация (Украина): регистрационные свидетельства Софген и Вирдак

Проверка оригинальности: https://sofosbuvir-ukraina.info/originalnost/

Правила приема: https://sofosbuvir-ukraina.info/therapy/

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СОФГЕН ( SOFGEN )

Склад :

діюча речовина: софосбувір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400мг софосбувіру;

допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II orange 85F530007((спирт полівініловий (E 1203), макрогол (Е 1521), тальк (E553b), титану діоксид (Е 171), жовтий захід FCF (Е 110).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, овальної форми, зі скошеним краєм, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку та «S14» - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії.

Код АТС  J05A Р08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Софосбувір - пангенотипний інгібітор РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С, яка є важливою для реплікації вірусу. Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка після участі у внутрішньоклітинному обміні речовин формує фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), який можна ввести у РНК вірусу гепатиту С полімеразою NS5B, і діє, як агент, який обриває ланцюг. У біохімічному аналізі GS-461203 інгібував полімеразну активність рекомбінанту NS5B у вірусу гепатиту С генотипів 1b, 2a, 3a та 4a зі значеннями 50% інгібіторної концентрації (IC50) у межах 0,7‒2,6мкМ. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини, а також не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна дія

В аналізах реплікації HCV величини ефективної концентрації (EC50) суфосбувіру проти повнорозмірних репліконів генотипів 1a, 1b, 2a, 3a та 4a становили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 та 0,04 мкМ відповідно, а величини EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів 1b, які кодують NS5B з генотипу 2b, 5a чи 6a, становили від 0,014 до 0,015 мкМ. Середня ±SD EC50 софосбувіру проти гібридних репліконів, які кодують послідовності NS5B з клінічних штамів, становила 0,068 ± 0,024 мкМ для генотипу 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 мкМ для генотипу 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 мкМ для генотипу 2 (n = 15) і 0,085 ± 0,034 мкМ для генотипу 3a (n=106). У цих аналізах противірусна дія софосбувіруinvitroпроти менш поширених генотипів 4, 5 і 6 була схожою на ту, яка спостерігалася щодо генотипів 1, 2 і 3.

Наявність 40% сироватки крові людини не мала впливу на противірусну дію софосбувіру на HCV.

Стійкість

Клітинна культура.Реплікони HCV зі зниженою чутливістю до софосбувіру було вибрано в культурі клітини для багатьох генотипів, включаючи 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана з первинною NS5B заміною S282T в усіх генотипах репліконів аналізу. Направлений мутагенез заміни S282T у репліконах 8 генотипів забезпечив 2-18-кратне зниження чутливості до софосбувіру та зменшення можливості вірусної реплікації на 89‒99% порівняно з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах рекомбінант NS5B полімерази з генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, який виражає заміну S282T, показав знижену чутливість до GS‑461203 порівняно з відповідними дикими типами.

Клінічні дослідження.В об’єднаному аналізі з 991 пацієнта, які приймали софосбувір у фазі3дослідження, 226 пацієнтів пройшли відбір для аналізу стійкості щодо вірусологічної неефективності та раннього припинення прийому препарату, вони мали РНКHCV >1000МО/мл. Після початкові послідовності NS5B були доступні для 225 з 226 пацієнтів з даними глибокого секвенування (відсів аналізу 1%) від 221 із цих пацієнтів. Заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, не було виявлено у жодного з цих пацієнтів при глибокому секвенуванні або секвенуванні популяції. Заміну S282T в NS5B було виявлено в одного пацієнта, який отримував монотерапію софосбувіром у фазі 2 дослідження. Цей пацієнт мав <1% HCV S282T на початковій стадії та S282T (>99%) на четвертому тижні після лікування, що дало 13,5 кратну зміну в EC50 софосбувіру та зменшило можливість вірусної реплікації. Заміна S282T повернулася до дикого типу за наступні 8 тижнів і її більше не було виявлено глибоким секвенуванням на 12-му тижні після лікування.

Дві заміни NS5B (L159F і V321A) було виявлено у повторних зразках, взятих після лікування, з багатьох генотипів трьох пацієнтів, інфікованих HCV у фазі 3 клінічних досліджень. Жодної зміни фенотипної чутливості до софосбувіру або рибавірину не було виявлено в ізольованих пацієнтів із цими замінами. До того ж, заміни S282R та L320 було виявлено під час лікування глибоким секвенуванням у пацієнта до пересадки з частковим реагуванням на лікування. Клінічна важливість цих відкриттів невідома.

Вплив початкових поліморфізмів HCV на результат лікування

Початкові послідовності NS5B було отримано для 1292 пацієнтів у фазі 3 дослідження за допомогою секвенування популяції, і заміну S282T не було виявлено в жодного пацієнта з наявністю початкової послідовності. Під час оцінювання аналізу впливу початкових поліморфізмів на результат оцінювання не було виявлено статистично значного зв’язку між наявністю варіанту NS5B HCV на початку та після лікування.

Перехресна стійкість

Реплікони HCV, які виражають заміну S282T, пов’язану зі стійкістю до софосбувіру, були повністю чутливими до інших класів противірусних агентів HCV. Софосбувір зберігав активність проти замін NS5B, - L159F і L320F, пов’язаних зі стійкістю до інших інгібіторів нуклеозиду. Софосбувір був повністю активним проти замін, пов’язаних зі стійкістю до інших противірусних засобів прямої дії з різними механізмами дії, як-от ненуклеозидні інгібітори NS5B, інгібітори протеази NS3 та інгібітори NS5A.

Фармакокінетика

Софосбувір - нуклеотидна депо-форма, яка інтенсивно бере участь в обміні речовин. Активний метаболіт формується у гепатоцитах та не виявляється у плазмі крові. Головний (>90%) метаболіт GS-331007 є неактивним. Він формується секвентними та паралельними шляхами, що ведуть до утворення активного метаболіту.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру та головного циркулюючого метаболіту GS-331007 оцінювалися у здорових дорослих пацієнтів та пацієнтів із хронічним гепатитомC. Після перорального прийому софосбувір швидко всмоктувався, а найбільшу концентрацію у плазмі крові було виявлено через ~0,5-2години після прийому дози незалежно від її рівня. Найбільшу концентрацію GS-331007 у плазмі крові було виявлено через 2-4години після прийому дози. На основі фармакокінетичного аналізу популяції у пацієнтів із генотипами 1-6 інфекції HCV (n=986), стаціонарна AUC0-24 для софосбувіру та GS-331007 була 1010нг•год/мл і 7200нг•год/мл відповідно. Щодо здорових пацієнтів (n=284), то софосбувір і GS-331007 AUC0-24 були на 57% вищим і на 39% нижчим відповідно, ніж у пацієнтів, інфікованих HCV.

Вплив їжі.Відповідно до умов дієти, прийом однієї дози софосбувіру зі звичайною, з високим вмістом жирів їжею сповільнив швидкість всмоктування софосбувіру. Об’єм всмоктування софосбувіру був збільшений приблизно в 1,8 раза з незначним впливом на максимальну концентрацію. Дія GS-331007 не змінилася у разі прийому їжі з високим вмістом жирів.

Поширення

Софосбувір не є субстратом для транспортерів всмоктування лікарських засобів, які діють на печінку, поліпептидів, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1 чи 1B3, та транспортерів органічних катіонів (OCT) 1. Щодо активної трубчастої секреції, GS-331007 не є субстратом для ниркових транспортерів, транспортерів органічних аніонів (OAT) 1 чи 3, OCT2, MRP2, P-gp, BCRP чи MATE1 включно. Софосбувір і GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2, та MATE1.

Софосбувір приблизно на 85% зв’язується з протеїнами плазми людини (даніexvivo) і цей зв’язок не залежить від концентрації препарату поза діапазоном 1‒20мкг/мл. Зв’язок GS-331007 з протеїнами плазми людини був мінімальним. Після однієї дози 400мг [14C]-софосбувіру у здорових пацієнтів відношення радіоактивності 14C крові до плазми становило приблизно 0,7.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВІРДАК 60 ( VIRDAC 60)

Склад:

діюча речовина:даклатасвір;

1 таблетка містить даклатасвіру дигідрохлорид, еквівалентно даклатасвіру 60мг;

допоміжні речовини:лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry yellow03B520090 (гіпромелоза (E464), титану діоксид (Е171), макрогол (Е1521), заліза оксид жовтий (Е172)).

Лікарська формаТаблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-жовтого кольору, круглої форми, зі скошеним краєм, двоопуклі, знаписом «D19» з одного боку та «H» і роздільною рискою - з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби прямої дії для лікування інфекцій, спричинених вірусом гепатитуС. Код ATХ J05AP07.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії

Даклатасвір є інгібітором неструктурного білка 5А (NS5A), багатофункціонального білка, який є важливим компонентом комплексу реплікації вірусу гепатитуС (HCV). Даклатасвір інгібує як реплікацію вірусної РНК, так і збірку віріону.

Противірусна активність у клітинній культурі

Даклатасвір є інгібітором реплікації генотипів 1а та 1b вірусу в клітинні аналізи репліконів з ефективною концентрацією (зниження 50%, EC50) відповідно у межах 0,003-0,050 та 0,001-0,009 нМ залежно від методу аналізу. Значення EC50 даклатасвіру в системі реплікону становило 0,003-1,25 нм для генотипів 3а, 4а, 5а, 6а та 0,034-19 нм для генотипу 2а, а також 0,020 нМ ‒ для вірусу інфекційного генотипу 2а (JFH-1).

Комбінаційні дослідження із використанням клітинної системи репліконів HCV показали посилення противірусної дії даклатасвіру при спільному застосуванні з інтерфероном альфа, інгібіторами протеази NS3, ненуклеозидними інгібіторами вірусу гепатитуС NS5B, нуклеозидними аналогами NS5B. Антагонізм антивірусної активності не спостерігався.

Жодної клінічно важливої антивірусної активності не спостерігалося щодо різних РНК та ДНК-вірусів, включаючи ВІЛ. Це підтверджує, що даклатасвір, який інгібує специфічну для HCV мішень, є дуже селективним для HCV.

Перехресна резистентність

Реплікони HCV, які експресують пов’язані з даклатасвіром резистентні замісники, залишалися повністю чутливими до інтерферону альфа та інших анти-ВГС-агентів із різними механізмами дії, такими як інгібітори протеази NS3 та полімерази NS5B (нуклеозидні та ненуклеозидні).

Фармакокінетика

Фармакокінетичні властивості даклатасвіру оцінювали у здорових дорослих добровольців та хворих на хронічний ВГС. Після кількох пероральних доз даклатасвіру по 60 мг 1раз на добу у комбінації з пегінтерфероном альфа та рибавірином у пацієнтів без попереднього досвіду лікування, із генотипом 1 хронічного HCV, середнє геометричне значення (CV%) максимальної концентрації в плазмі крові (Cmах) даклатасвіру становило 1534(58)нг/мл, AUC0-24h ‒ 14122 (70) нг • год/мл, і Cmin ‒ 232(83)нг/мл.

Абсорбція

Даклатасвір, таблетки, легко всмоктується після кількох пероральних доз, Cmах досягається протягом 1-2 годин.

Cmax, AUC і Cmin даклатасвіру збільшуються пропорційно до дози. Стаціонарний стан досягається після застосування 1 раз на добу протягом 4 днів. При застосуванні дози 60мг вплив даклатасвіру був подібний у здорових добровольців та HCV-інфікованих пацієнтів.

Дослідження invitroта invivoпоказали, що даклатасвір є субстратом Р-глікопротеїнового транспортеру (P-gp). Абсолютна біодоступність таблетованої форми становить 67%.

Ефект їжі на пероральну абсорбцію

У здорових добровольців застосування таблеток даклатасвіру у дозі 60мг після вживання їжі з високим вмістом жиру зменшувало Cmax та AUC даклатасвіру відповідно на 28% і 23% порівняно із застосуванням препарату натще. Застосування даклатасвіру у дозі 60мг після вживання легкої їжі не призвело до зменшення експозиції даклатасвіру.

Розподіл

У стаціонарному стані зв’язування білків із даклатасвіром у HCV-інфікованих пацієнтів становить приблизно 99% і не залежить від дози у досліджуваному діапазоні доз (1-100мг). У пацієнтів, яким застосовували даклатасвір перорально 60мг, після чого ‒ внутрішньовенно 100мкг [13C,15N]-даклатасвір, розрахунковий об’єм розподілу у стаціонарному стані становив 47 літрів. Дослідженняinvitro показують, що даклатасвір активно і пасивно переноситься у гепатоцити. Активний транспорт опосередкований OCT1 та іншими неідентифікованими транспортними агрегатами, але не органічним транспортером аніона (OAT) 2, поліпептидом-котранспортером натрію-таурохолату (NTCP) або OATP.

Даклатасвір є інгібітором P-gp, OATP 1B1 і BCRP.In vitro даклатасвір є інгібітором транспортера поглинання нирок, OAT1 і 3 та OCT2, але не має клінічного впливу на фармакокінетику субстратів цих транспортерів.